Antybiotyki

Podział B-laktamów

penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, inhibitory B-laktamaz

Mechanizm działania B-laktamów

blokowanie aktywności transpeptydaz PBP w OSTATNIM etapie syntezy peptydoglikanu

związanie B-laktamu z PBP-3

powstają formy nitkowate bakterii, zaburzenie przegród międzykomorkowych, aktywacja enzymów hydrolitycznych

związanie B-laktamu z PBP-2

powstają formy sferyczne wrażliwe na działanie ciśnienia osmotycznego

oporność S. pneumoniae na penicylinę

mutacja w PBP -> utrata powinowactwa

Penicyliny naturalne: przykłady

penicylina benzylowa (pozajelitowa), penicyliny o przedłużonym działaniu (p. prokainowa i benzatynowa oraz fenoksymetylowa- doustna)

Penicyliny półdyntetyczne: podział

pen o aktywności p/gronkowcowej i szerokowachlarzowe

Penicyliny izoksazolowe (p/gronkowcowe)

metycylina, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina. Do leczenia gronkowców opornych na penicylinę

Pen szerokowachlarzowe

a) aminopochodne: amoksycylina, ampicylina b) karboksypochodne: karbenicylina, tikarcylina c) ureido i piperazynopoch: piperacylina, azlocylina, mezlocylina

przez co są rozkładane penicyliny

B-laktamazy typu TEM i SHV, ampC, ESBL

Preparat skojarzony

penicylina + inhibitor B-laktamazy; np na H. influenzae

Augmentin

kw. klawulanowy + amoksycylina (na S. aureus, Strept, Enteroc, Enterobact, B. fragilis)

Timentin

kw. klawulanowy + tikarcylina (nie na enterococcus)

Unasyn

ampicylina + syndekan

Tazocin

piperacylina + tazobaktam (S. aureus, Streptoc, Enteroc, Enterobacteriacae, Pseudomonas, B. fragilis)

Działanie penicylin naturalnych

S. pneumoniae, beztlenowe ziarniaki, Clostridium i Actinomyces, krętki, Bacillus anthracis

Penicyliny izoksazolowe (działanie)

gronkowce penicylinazo + i -

Aminopochodne penicyliny (działanie)

paciorkowce (Enterococcus), Listeria monocytogenes, H. influenzae, Enterobacteriacae, beztlenu (POZA BACTEROIDES)

Piperacylina (działanie)

paciorkowce, Pseudomonas, Enterobacteriacae, beztlenowe ziarniaki

Mezlocylina, azlocylina (działanie)

paciorkowce, Enterobacteriacae, Pseudomonas, Acinetobacter, beztleny

oporność na azlocylinę

Klebsiella, Serratia

Zalety penicylin

niska tox, znakomity efekt bojczy, dobra penetracja do narządów i tkanek

Wady penicylin

wrażliwość na B-laktamazy, szybka eliminacja z ustroju (częste dawki), alergie

Skutki uboczne penicylin

alergia (rzadko anafilaksja), wysypka, pokrzywka, gorączka, skurcz oskrzeli, neutropenia, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół Stevens-Johnsona, obrzęk, depresja szpiku, upośledzenie agregacji płytek, krwawienia, drgawki po podaniu dużej dawki

Terapia skojarzona penicylin

wszystkie można łączyć z aminoglikozydami (albo synergizm, albo addycja)

Terapia skojarzona penicylin przykłady)

IZW o etiologii E. faecium/faecalis; piperacylina + cefotaksym na P. aeruginosa; piperacylina/azlocylina + ceftazydym na P. aeruginosa

Wspólne cechy cefalosporyn (bez V gen)

brak aktywności na enterokoki, MRSA, L. monocytogenes, G- beztleny

Cefalosporyny penetrujące do PMR

cefotaksym, cefuroksym, cetriakson, ceftyzoksym, ceftazydym

Cefalosp I gen przykłady

cefradyna, cefadroksyl, cefazolina, cefaleksyna

Działanie I generacji cefalosporyn

Streptoc (bez SPPR), Staphyloc (bez MRSA, MRCNS), E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis

Oporność na I generację cefalosporyn

Pseudomonas, Acinetobacter, H. influenzae, M. catarrhalis

Cefalosp II gen przykłady

cefaklor, cefprozil, cefamandol, cefoksytyna, cefotetan

Działanie II gen cefalosporyn

Strept bez SPPR, Staphyloc (bez MRSA, MRCNS), Neisseria, Moraxella, beztlenowe ziarniaki, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae, Proteus, beztlenowe pałeczki

Oporność na II generację cefalosporyn

Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter

Cefalosp III gen przykłady

cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym, cefoperazon, lorakarbef

Działanie III generacji cefalosporyn

Pseudomonas (ceftazydym, cefoperazon), Acinetobacter, H. influenzae, Enterobacteriacae, Neisseria, Moraxella)

IV Cefalosp IV generacji przykłady

cefepim, cefpirom

Działanie IV generacji

tak jak III generacja, ale aktywne wobec szczepów z ampC

Cefalosp V generacji przykłady

ceftarolina, ceftobiprol

Działanie V generacji cefalosporyn

MRSA, MRCNS, E. faecalis

Jakie leki do posocznicy z podejrzeniem gronkowca

cefotaksym, ceftyzoksym, ceftriakson

Które leki na paciorkowce zieleniące (powodujące IZW)

cefalosporyny III gen

jak leczyć L. monocytogenes

do cefalosporyny III gen dołączyć ampicylinę

Mechanizm działania cefalosporyn

bakteriobójcze, hamują tworzenie mostków łączących podjednostki peptydoglikanu,

Farmakokinetyka cefalosporyn III gen

penetrują do wszystkich tkanek, przechodzą przez barierę krew-mózg; leczą wszystkie zapalenia opon mózgowych poza L. monocytogenes

Reakcje niepożądane cefalosporyn

podobnie do penicylin, najczęściej wysypka, pokrzywka, gorączka, rzadko anafilaksja, nefrotoksyczność, biegunka, nietolerancja alkoholu, trzeba uważać u uczulonych na penicyliny

Monobaktamy: przykłady

aztreonam, karumonam, tigemonam

Aztreonam

syntetyczny, działa na tlenowce (Neisseria, Enterobacteriacae, Haemophilus, Pseudomonas) l nie działa na Acinetobacter,; oporny na B-laktamazy, nietoksyczny

Karbapenemy: przykłady

imipenem, meropenem, panipenem (w Japonii)

oporność na karbapenemy

rozkładane przez cefalosporynazy chromosomalne o rozszerzonym spektrum i metaloenzymy z cynkiem (Stenotrophomonas maltophilia)

Działanie karbapenemów

tlenowce i beztlenowce poza: MRSA, CoNMR, E. faecium, C. jeikeium, B, cepacia, S. maltophilia, Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae

oporność P. aeruginosa na karbapenemy (imipenem)

produkuje B-laktamazę chromosomalną lub plazmidową- efflux

Farmakokinetyka karbapenemów

krótki efekt poantybiotykowy (na P. aeruginosa dłużej dziala meropenem), większa penetracja do płynu mózg-rdzen w zapaleniu, wydalane przez nerki niezmienione, mało w kale, bezpiecznie kojarzone z aminoglikozydami

Kiedy stosować empirycznie karbapenemy?

ciężkie zapalenia płuc na OIT, gorączka o nieznanej etiologii, ostre nekrotyzujące zapal trzustki

skutki uboczne karbapenemów

neurotoksyczność (drgawki, blok GABA- głównie imipenem), biegunki, wymioty, zaczerwienienie w miejscu iniekcji

Aminoglikozydy naturalne: przykłady

streptomycyna, neomycyna, kanamycyna, gentamycyna, tobramycyna

Aminoglikozydy półsyntetyczne: przykłady

netylmycyna, amikacyna, isepamycyna

mechanizm działania aminoglikozydów

trwale łączą się z 30S rybosomu-> zaburzenie odczytu informacji genet i stop biosyntezy; aktywnie transportowane przy tlenie i enerii; bakteriobojcze, nie działają na beztleny

działanie aminoglikozydów

G- (bez Haemophilus), prątki gruźlice, słabo na paciorkowce, zwiększają przepuszczalność dla B-laktamów, łączy się je z B-laktamami w IZW, streptomycyna to lek z wyboru dla Francisella, Yersinia i Brucella

Na który aminoglikozyd bakterie najrzadziej się uodparniają

amikacyna

Farmakokinetyka aminoglikozydów

nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego, ale b. dobrze domięśniowo (tylko neomycyna doustnie jako przygotowanie do operacji na dolnym odc przew pokar). Podanie miejscowe też słabo, chyba że na oparzenia. Źle przenikają do PMR, w ciężkich zakażeniach Pseudomonas trzeba dokomorowo, źle penetrują do kostki, ale dobrze do stawów, wydalane przez nerki w aktywnej formie. Nie podawać w jednym wlewie z B-laktamami bo się inaktywują!

Skutki uboczne amoniglikozydów

oto- i nefrotox (związek z całą ilością leku): strepto i genta- zaburzenia równowagi, amikacyna zaburzenia słuchu; nefrotox odwracalna po odstawieniu leku, a oto- nie; jak za szybko się poda dożylnie to porażenie nerwowo-mięśniowe

Zalety aminoglikozydów

szybki efekt bójczy, efekt poantybiotykowy, aktywność niezależna od gęstości, brak narastania oporności w czasie leczenia, synergizm w skojarzeniu z B-laktamami

Tetracykliny: działanie i przykłady

statyczne, blokują biosyntezę białka na poziomie rybosomu, szerokie spektrum (drobnoustroje atypowe i krętki); doksycyklina i minocyklina

Działanie tetracykin

S. pneumoniae (nie zapobiegają gorączce reumatycznej), Ricketsia, Coxiella, Chlamydia, Mycoplasma, ureaplasma urealyticum, beztleny, Borrelia, H. pylori

Oporność na tetracykliny

Legionella pneumophila, P. aeruginosa,

Farmakokinetyka tetracyklin

głównie doustne, podawać 2h po posiłku lub godzinę przed. Dobrze penetrują do tkanek w tym OUN), wszystkie wydzielane z żółcią do jelita, nie podawać chorym z niewydolnością nerek (chyba że doksycyklinę), wolno dializowane; przechodzą przez łożysko i włażą w zawiązki zębów (przebarwienia), nie podawać w czasie ciąży i karmienia oraz dzieciom do 9rż; nie stosować na IZW, zap OM, paciork zapal gardła; stosować na trądzik zakażenia dróg oddechowych od Mycopl i Chlam oraz nieswoistego zapal cewki mo

Skutki uboczne tetracyklin

zaburz układu pokarmowego, nadwrażliwosć na światło, alergie, przebarwienia zębów, wzrost ciśnienia śródczaszkowego,

Przykłady makorlidów

erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna, oleandromycyna, ketolidy

Działanie makrolidów

nie działają na G- (poza azalidami), bo nie wpuszczają ich do środka komórki; blokują 50S rybosomu- tak jak azalidy, linkozamidy, streptograminy; nie penetrują do płynu M-R

oporność na makrolidy

oporność krzyżowa z linkozamidami i streptograminami B (MLSB, np u S. aureus, S. pneumoniae

Spektrum makrolidów

H. influenzae, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, kiła (jeśli uczulenie na penicyliny), błonica, trądzik, atypowe zapalenia płuc

Atypowość Mycoplasmy

nie mają ściany komórkowej; działają na nie makrolidy, tetracykliny i chinolony

Atypowość Chlamydia i Legionella

wewnątrzkomórkowa lokalizacja; makrolidy, chinolony, tetracykliny (osiągają stężenie w komórce większe niż w surowicy)

Linkozamidy mają podobne spektrum i mechanizm działania do

makrolidów

Przykłady linkozamidów

klindamycyna (półsyntetyk), linkomycyna (naturalna)

Spektrum linkozamidów

Streptoc bez enterococcus, Staphyloc, beztleny ziarniaki, Clostridium (bez difficile!), Bacteroides, Fusobacterium, toxoplasma gondii

Zalety klindamycyny

duża aktywność na beztleny

mechanizm linkozamidów

związanie z 50S rybosomu- stop elongacji łańcucha peptydowego

oporność na makrolidy

metylacja miejsca wiązania antybiotyku-> krzyżowa oporność linkozamidów z makrolidami indukowana przez erytromycynę)

farmakokinetyka linkozamidów

b. dobrze wchłaniane droą doustną, penetrują do kości, nie penetrują do płynu M-R nie nadają się do ropni)

Skutki uboczne linkozamidów

nadmierny rozplem C. difficile, biegunka poantybiotykowa, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Streptograminy

naturalne; mikamycyny, pristinamycyny, ostreomycyny, wirginamycyny; każdy zbudowany z części A i B; działają bakteriostatycznie (na 50S), grupa A i B działają razem bójczo

Synercid

preparat skojarzony chinupristyny i dalfopristyny; działa na MRSA, SPPR, VRE, VISA, Listeria, B. fragilis, C. perfringens (generalnie wszystko poza Enterobacteriacae i Pseudomonas, bo nie przepuszczają ich przez ścianę)

Oporność na streptograminy

modyfikacja miejsca docelowego, inaktywacja leku, efflux

Działanie oksazolidynonów

bakteriostatyczne, działa na obie podjednostki rDNA, blokuje translokację tRNA, działa na SPPR, VRE, MRSA, S. pneumoniae penicylinooporne

Linezolid

świetne wchłanianie drogą doustną, bakteriostatyczny wobec Enterococcus i Staphylococcus, a bójczy wobec paciorkowców

Oporność na linezolid

bardzo rzadko (u E. faecium), punktowa mutacja w genie 23 rRNA

Skutki uboczne linezolidu

biegunka, nudności, wysypka, zawroty głowy, anemia, trombocytopenia

glikopeptydy

bardzo duże, źle penetrują do tkanek przez swój rozmiar, nie działają na G-, bo warstwę lipidową mają; wankomycyna i teikoplanina;

działanie glikopeptydów

bójcze; zaburzają drugi etap syntezy peptydoglikanu, tworzy kompleks z N-acetylopeptydem (łączy się z D-Ala- D-Ala). NIe ma krzyżowej oporności z B-laktamami

Farmakokinetyka glikopeptydów

źle penetrują do płynu M-R, trzeba dokanałowo, wydalane przez nerki

Kiedy stosować glikopeptydy

w zakażeniach ziarniaków G+ opornych na penicyliny, do leczenia C. difficile (jeśli nie działa metronidazol), w zapaleniu IZW, jeśli jest alergia na B-laktamy

Spektrum glikopeptydów

S. pneumoniae, MRSA, C. difficile, C. jeikeium, MRCNS

skutki uboczne glikopeptydów

nefro- i ototoksyczność, szybka infuzja powoduje zaczerwienienie twarzy, źle penetrują do OUN (mogą być kojarzone z aminoglikozydami i rifampicyną)

Sulfonamidy i trimetoprim- działanie

blokują wczesny etap syntezy kwasu foliowego, statyczne

Kotrimoksazol

połaczenie trimetoprimu i sulfometoksazolu, działają synergicznie na różnych etapach syntezy kw. foliowego

Spektrum sulfonamidów

S. pneumoniae, N. meningitidis, Actinomyces, Nocardia, H. influenzae, Chlamydia, Toxoplasma

farmakokinetyka sulfonamidów

dobrze z p pokarmowego, dobrze penetrują do tkanek i PMR, wydalane głównie z moczem, dziala na duży odsetek MRSA

wskazania do kotrimoksazolu

zakażenia ukł. moczowego, Salmonella i Shigella, bruceloza, nokardioza, NIEWSKAZANY dla S. pyogenes

skutki nieporządane kotrimoksazolu

depresja szpiku, zespół Stevens-Johnsona, nudności, zapalenioe trzustki, interakcje z lekami p/zakrzepowymi, cyklosporyną A, środkami moczopęcnymi

Nitroimidazole

metronidazol, tynidazol, ornidazol, nimorazol, blokują syntezę DNA, najaktywniejszy na beztleny, ale na tlenowce musi być mieszany z innymi (bo nabiera aktywnosci dopiero po wejściu do komórki)

Spektrum metronidazolu

pierwotniaki i beztleny (poza Actinomyces i propionibacterium)

farmakokinetyka metronidazolu

dobrze penetruje do PMR (ropnie mózgu!)

Nitrofurany

np nitrufurantoina, blokują syntezę DNA, działa bojczo

spektrum nitrufuranów

tlenowce i beztlenowce, ale nie P. aeruginosa i Acinetobacter

Skutki uboczne nitrofuranów

wymioty, alergie skórne, zwłóknienie płuc, anemia, NIE STOSOWAĆ U NOWORODKÓW I KOBIET W CIĄZY

I generacja chinolonów

kwas nalidyksowy, kwas pipemidynowy, cinoksacyna

II generacja fluorochinolony

ciprofloksacyna (na P. aeruginosa), lewofloksacyna, enoksacyna, ofloksacyna

III generacja polifluorochinolonów

fleroksacyna

IV generacja naftyrydynochinolony (dzialają na SPPR)

moksifloksacyna, gernifloksacyna, klinafloksacyna

Glicylcykliny

np tigecyklina, pochodne tetracyklin, ma efekt poantybiotykowy (PAE), nie dla dzieci!

działanie glicylcyklin

statyczna, wiąże się z 30S rybosomu i blokuje translację

spektrum tigecykliny

generalnie wszystko (razem z ESBL i ampC) ale nie P. aeruginosa, P. mirabilis, rzadko na C. difficile

oporność na tigecyklinę

bardzo rzadko, nadekspresja pompy effluxowej

skutki uboczne tigecykliny

rzadkie, pokarmowe

Ketolidy

pochodne erytromycyny, np telitromycyna, wiąże 50S, stanowi alternatywę dla B-laktamów

skutki uboczne ketolidów

pokarmowe, bóle głowy, uszodzenie wątroby, zaburzenia widzenia, tachykardia

lipoglikopeptydy

pochodne glikopeptydów, np dalbawancyna (przy zakażeniach odcewnikowych), na MRSA, VISA(chyba że tym vanA)

skutki uboczne lipoglikopeptydów

nudności, gorączka, hiperglikemia, spadek ciśnienia, hipokaliemia

cykliczne lipopeptydy

np daptomycyna, na MRSA

mechanizm daptomycyny

bójcza, powoduje depolaryzację błony (dziury w błonie)

spektrum daptomycyny

MRSA, S. epidermidis, VRE,

skutki uboczne daptomycyny

pokarmowe, zmiany w miejscu iniekcji

fenikole

np chloramfenikol, statyczny, wiąże się z 50S, dziala na wszystko poza P. aeruginosa, Acinetobacter; uboczne: anemia apoplastyczna

zespół szarego dziecka

powikłanie od chloramfenikolu u noworodka, niewydolność krążenia

polimiksyny

np. polimyksyna B i polimyksyna E (kolistyna), bardzo duża masa, na Enterobacteriacae poza Proteus

skutki uboczne kolistyny

neurotox, niewydolność oddechowa, nefrotox

Ansamycyny

np. rifampicyna, bójcza, blokuje polmerazę RNA bakterii a ssaków nie; dużo MRSA, nie stosować w monoterapii!

wskazania do rifampicyny

gruźlica, trąd, MRSA, legionelloza,

skutki uboczne rifampicyny

żółtaczka, bóle głowy, pomarańczowa ślina, moczu, łez

skutki uboczne fluorochinolonów

pokarmowe, OUN, halucynacje, wysypka, zaburzenia w chrząstkach (nie podawać dzieciom chyba ze zwłóknienie torbielowate)

Fusydyny

np kwas fusydowy, statyczny, oporność polega na hamowaniu transportu leku do komorki

Polieny

antymykotyk bójczy, wiąże się z ergosterolem w błonie grzyba i tworzy w niej pory

azole

bójczy dla Aspergillus, statyczny dla Candida; blokują syntezę ergosterolu

kandyny

blokują syntezę ściany komórkowej (1,3 B-glukanu); bójcz dla Candida, statyczne dla Aspergillus

5-fluorocytozyna

bójcze, blokuje syntezę kwasów nukleinowych

przykłady polienów

nystatyna, amfoterycyna B

przyklady azoli

ketokonazol, flukonazol, worykonazol, posakonazol, itrakonazol

przykłady kandyn

kaspofungina, mikafungina, andilafungina

amfoterycyna B

nefrotox, hipomagnezemia, hipokaliemia, gorączka, spadek ciśnienia. źle penetruje do OUN, ni stosować na kandydozę wątrobowo-śledzionową, aspergilozę i zygomykozę

zastosowanie amfoterycyny B

zapalenie otrzewnej od Candida, grzybice oczne, gorączka z neutropenią, aspergilloza płucna

liposomalna amfoterycyna B (Ambisome)

mniej skutków ubocznych niż amfoterycyna B

koloidalna amfoterycyna B (Amphocil)

amfoterycyna B + siarczan cholesterylu, osiąga większe stężenie niż macierzysta w wątrobie, śledzionie, szpiku, niższa nefrotox,

komplek lipidowy amfoterycyny B (abelcet)

mniej tox,

imidazole

dwuazole: ketokonazol; triazole: flukonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol i rawukonazol

Flukonazol

Cryptococcus, Candida, Coccidioides, nie działa na Aspergillus, Fusarium i Zygomycetes, dobrze tolerowany, objawy uboczne to pokarmowe. Podaje się pacjentom po przeszczepie szpiku i z HIV

Itrakonazol

spektrum jak flukonazol + Aspergillus

Worykonazol

na drożdżaki i pleśnie (w tym do opornych na flukonazol C. albicans i C. krusei), C. neoformans, Fusarium, Penicillium marneffei, lepiej tolerowany niż amfoterycyna B, bardzo dobry na aspergillozę OUN, skutki uboczne: zaburzenia widzenia, hepatotox, reakcje skórne

posakonazol

działa na Candida, Aspergillus, Fusarium, Alternatia, Axophiala, Zygomycetes; podawać w aspergillozie, fuzariozie opornych na amfoterycynę B, kandydozie jamy ustnej przy obniżonej odporności; objawy uboczne: wymioty, żółtaczka, psychozy, wzrost enzymów wątrobowych

Zakres echinokandyn

Candida (w tym oporne na azole c. krusei i c. glabrata), Aspergillus, Coccidioides

Kaspofungina

półsyntetyczna, lek z wyboru dla kandydoz a dla aspergillus, kiedy inne nie działa (worynokazol), źle penetruje do PMR,

Andidulafungina

drożdżaki (w tym oporne na azole), podawać dożylnie, stosować na kandydozę przełyku, ale nie jeśli pc. ma neutropenię! skutki uboczne: alergia, pokarmowe, hipokaliemia i zapalenie żył

naturalna oporność na flukonazol

C. glabrata

Mikafungina

też do kandydoz, źle do PMR, wydalana z kałem; skutki uboczne: wysypka, świąd, zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, anemia hemolityczna, zaburzenie czynności serca

5-fluorocytozyna

przenika do komórki dzięki permazie cytozynowej, w komorce redukuje się do fluorouracylu, który wbudowuje się w RNA i blokuje syntezę w komórce grzyba, działa na Candida, Cryptococcus, Cladosporium, słabo na Aspergillus, w ogóle nie działa na Fusarium; stosowany z amfoterycyną B do kryptokokozy OUN i w drożdzakowatym zapaleniu wsierdzia, a samodzielnie w zakażeniach układu moczowego